„H-faktor és komplement szabályozás” kutatócsoport

 

A kutatócsoport tagjai:


Kutatási terület:

Kutatásaink középpontjában a komplementrendszer áll, azon belül elsősorban az alternatív aktivációs út szabályozása, a H-faktor és vele rokon molekulák szerkezetének és funkciójának vizsgálata. A komplementrendszer számos betegség patomechanizmusában oki tényezőként jelenik meg, vagy hozzájárul a betegség kialakulásához, a tünetek súlyosbodásához. Az alternatív komplement-útvonal aktivációjának vagy szabályozásának zavarai, a fő szabályozó molekula H-faktor polimorfizmusai, mutációi, vagy H-faktor ellenes autoantitestek szerepet játszanak például a látásromlást és vakságot okozó időskori makuladegeneráció és egyes vesebetegségek (hemolitikus urémiás szindróma, dense deposit disease) kialakulásában. Fő célunk a H-faktor és rokon fehérjék fiziológiás szerepének feltárása, miáltal közelebb juthatunk az egyes betegségek patomechanizmusának megértéséhez, célzottabb gyógyítási lehetőségek kidolgozásához.

 

Aktuális projektek:

1. A H-faktor hatása különböző immunsejtek funkcióira.

A H-faktor a komplementrendszer alternatív útjának az egyik fő szabályozó molekulája. Míg ez a szerepe jól ismert, egyes sejtfelszíni receptorokhoz való kötődése és sejtfunkciókat befolyásoló képessége kevés figyelmet kapott eddig. Saját kutatásaink szerint például a Candida albicans élesztőgombához kötődő H-faktor fokozza neutrofil granulociták adhézióját és aktivációját (Losse et al. 2010). Ebben a projektben a H-faktornak különböző sejtekre (neutrofil granulociták, makrofágok, dendritikus sejtek) kifejtett hatását vizsgáljuk.

Kapcsolódó publikáció:

  • Józsi et al. (in press) Complement factor H family proteins in their non-canonical role as modulators of cellular functions. Semin Cell Dev Biol. 2018 Jan 4. pii: S1084-9521(17)30136-2. doi: 10.1016/j.semcdb.2017.12.018. [Epub ahead of print] Review.
  • Schneider et al. (2016) Complement factor H modulates the activation of human neutrophil granulocytes and the generation of neutrophil extracellular traps. Mol Immunol. 72:37-48.
  • Svoboda et al. (2015) Secreted aspartic protease 2 of Candida albicans inactivates factor H and the macrophage factor H-receptors CR3 (CD11b/CD18) and CR4 (CD11c/CR4). Immunol. Lett. 168:13-21.
  • Losse et al. (2010) Factor H and factor H-related protein 1 bind to human neutrophils via complement receptor 3, mediate attachment to Candida albicans, and enhance neutrophil antimicrobial activity. J. Immunol. 184:912-921

 

2. A H-faktorral rokon molekulák funkciója, pentraxinokkal való kölcsönhatásuk szerepe

A H-faktor fehérjecsaládba a komplementszabályozó H-faktor mellett öt ún. H-faktorral rokon (complement factor H-related, CFHR) molekula tartozik. A CFHR molekulák szerepe kevéssé ismert, illetve ellentmondásos. A projekt célja a H-faktor és vele rokon molekulák funkcionális jellemzése, egyes betegségekkel asszociált szekvencia-változataik tanulmányozása. Ennek során elsősorban a komplementaktivációban betöltött szerepüket, valamint a pentraxinok közé sorolt mintázatfelismerő molekulákkal való kölcsönhatásaikat vizsgáljuk. A pentraxinok a veleszületett immunrendszerhez tartozó mintázatfelismerő molekulák, amelyek opszonizáló képességgel bírnak. A C-reaktív fehérje (CRP) egy ún. akut fázis fehérje, ismert gyulladásos marker, amelynek koncentrációja több százszorosára is nőhet például fertőzések hatására. A pentraxin 3 (PTX3) molekula ezzel szemben lokálisan termelődik egyes stimulusok hatására. Mind a CRP, mind a PTX3 képes a komplementrendszer aktiválására, és szabályozó fehérjék megkötése révén a komplementaktiváció modulálására.

Kapcsolódó publikációk:

  • Cserhalmi M, Csincsi ÁI, Mezei Z, Kopp A, Hebecker M, Uzonyi B, Józsi M. (2017) The Murine Factor H-Related Protein FHR-B Promotes Complement Activation. Front Immunol. 8:1145.
  • Csincsi ÁI, Szabó Z, Bánlaki Z, Uzonyi B, Cserhalmi M, Kárpáti É, Tortajada A, Caesar JJE, Prohászka Z, Jokiranta TS, Lea SM, Rodríguez de Córdoba S, Józsi M. (2017) FHR-1 Binds to C-Reactive Protein and Enhances Rather than Inhibits Complement Activation. J Immunol. 199:292-303. 
  • Józsi M, Tortajada A, Uzonyi B, Goicoechea de Jorge E, Rodríguez de Córdoba S. (2015) Factor H-related proteins determine complement-activating surfaces. Trends Immunol. 36:374-384.
  • Csincsi ÁI, Kopp A, Zöldi M, Bánlaki Z, Uzonyi B, Hebecker M, Caesar JJ, Pickering MC, Daigo K, Hamakubo T, Lea SM, Goicoechea de Jorge E, Józsi M. (2015) Factor H-related protein 5 interacts with pentraxin 3 and the extracellular matrix and modulates complement activation. J Immunol. 194:4963-4973.
  • Hebecker and Józsi. (2012) Factor H-related Protein 4 Activates Complement by Serving as a Platform for the Assembly of Alternative Pathway C3 Convertase via Its Interaction with C3b Protein. J. Biol. Chem. 2012 Jun 1;287(23):19528-19536.
  • Kopp et al. (2012) Atypical hemolytic uremic syndrome-associated variants and autoantibodies impair binding of factor H and factor H-related protein 1 to pentraxin 3. J. Immunol. 189:1858-1867.
  • Braunschweig and Józsi. (2011) Human pentraxin 3 binds to the complement regulator C4b-binding protein. PLoS One. 6:e23991.
  • Hebecker et al. (2010) Molecular basis of C-reactive protein binding and modulation of complement activation by factor H-related protein 4. Mol. Immunol. 47:1347-1355.

3. Anti-H-faktor autoantitestek jellemzése

Az alternatív komplement-aktivációs út zavarai ismertek a súlyos veseelégtelenséget okozó atípusos hemolitikus urémiás szindrómában és egyes C3 glomerulopátiákban (pl. dense deposit disease). Egyes betegekben a komplement H-faktor ellenes autoantitestek mutathatók ki. Célunk ezeknek az antitesteknek a jellemzése kötőhely, epitóp-specificitás és funkcionális hatások tekintetében.

Kapcsolódó publikációk:

  • Nozal et al. (2016) Heterogeneity but individual constancy of epitopes, isotypes and avidity of factor H autoantibodies in atypical hemolytic uremic syndrome. Mol Immunol. 70:47-55.
  • Bhattacharjee A et al. (2015) The Major Autoantibody Epitope on Factor H in Atypical Hemolytic Uremic Syndrome Is Structurally Different from Its Homologous Site in Factor H-related Protein 1, Supporting a Novel Model for Induction of Autoimmunity in This Disease. J Biol Chem. 290:9500-9510.
  • Hofer J, Giner T, Józsi M. (2014) Complement factor H-antibody-associated hemolytic uremic syndrome: pathogenesis, clinical presentation, and treatment. Semin Thromb Hemost. 40:431-443.
  • Strobel et al. (2011) Factor H-related protein 1 neutralizes anti-factor H autoantibodies in autoimmune hemolytic uremic syndrome. Kidney Int. 80:397-404.
  • Strobel et al. (2010) Functional analyses indicate a pathogenic role of factor H autoantibodies in atypical haemolytic uraemic syndrome. Nephrol. Dial. Transplant. 25:136-144.
  • Józsi et al. (2008) Factor H autoantibodies in atypical hemolytic uremic syndrome correlate with CFHR1/CFHR3 deficiency. Blood. 111:1512-1514.
  • Józsi et al. (2007) Anti-factor H autoantibodies block C-terminal recognition function of factor H in hemolytic uremic syndrome. Blood. 110:1516-1518.

 

Jelenleg folyó kutatási projektek:

  • OTKA 109055, A CFHR1 és CFHR3 H-faktorral rokon emberi szérum fehérjék szerepe élettani és patológiás folyamatokban (2014-2018).
  • Kidneeds Alapítvány (USA), A CFHR5 molekula funkciójának vizsgálata (2016-2018).
  • NKFI 125219, Az emberi komplement H-faktor molekulacsalád funkcionális vizsgálata (2017-2021).
  • Emberi Erőforrások Minisztériuma, egyetemi kiválósági pályázat (2017-2019)

Alkalmazott módszerek:

  • rekombináns fehérjeexpresszió
  • mutagenezis
  • ELISA
  • komplement aktivációs esszék
  • SDS-PAGE és Western blot
  • áramlási citometria
  • mikroszkópia
  • felületi plazmonrezonancia

Korábbi csoport tagok:

Dr. Bánlaki Zsófia

Csincsi Ádám István

Dr. Szabó (Weiszhár) Zsóka