„H-faktor és komplement szabályozás” kutatócsoport

A kutatócsoport vezetője: Dr. Józsi Mihály Krisztián, Ph.D., D.Sc., egyetemi tanár A kutatócsoport tagjai: Bacsa Erika, PhD hallgató Bencze Dániel, PhD hallgató Hammad Hani Hashim, PhD hallgató Dr. Kövesdi Dorottya, Ph.D., tudományos főmunkatárs Matola Alexandra, M.Sc., PhD hallgató Dr. Szakács Dávid, Ph.D., tudományos munkatárs Dr. Uzonyi Barbara, Ph.D., tudományos munkatárs Espárné Dr. Schneider Andrea, Ph.D., tudományos munkatárs

Kutatási terület:

Kutatásaink középpontjában a komplementrendszer áll, azon belül elsősorban az alternatív aktivációs út szabályozása, a H-faktor és vele rokon molekulák szerkezetének és funkciójának vizsgálata. A komplementrendszer számos betegség patomechanizmusában oki tényezőként jelenik meg, vagy hozzájárul a betegség kialakulásához, a tünetek súlyosbodásához. Az alternatív komplement-útvonal aktivációjának vagy szabályozásának zavarai, a fő szabályozó molekula H-faktor polimorfizmusai, mutációi, vagy H-faktor ellenes autoantitestek szerepet játszanak például a látásromlást és vakságot okozó időskori makuladegeneráció és egyes vesebetegségek (hemolitikus urémiás szindróma, dense deposit disease) kialakulásában. Fő célunk a H-faktor és rokon fehérjék fiziológiás szerepének feltárása, miáltal közelebb juthatunk az egyes betegségek patomechanizmusának megértéséhez, célzottabb gyógyítási lehetőségek kidolgozásához.

Aktuális projektek:

1. A H-faktor fehérjecsalád tagjainak hatása különböző immunsejtek funkcióira.

A H-faktor a komplementrendszer alternatív útjának az egyik fő szabályozó molekulája. Míg ez a szerepe jól ismert, egyes sejtfelszíni receptorokhoz való kötődése és sejtfunkciókat befolyásoló képessége kevés figyelmet kapott eddig. Saját kutatásaink szerint például a Candida albicans élesztőgombához kötődő H-faktor fokozza neutrofil granulociták adhézióját és aktivációját (Losse et al. 2010). Ebben a projektben a H-faktornak és a H-faktorral rokon fehérjéknek különböző sejtekre (neutrofil granulociták, makrofágok, dendritikus sejtek) kifejtett hatását vizsgáljuk.

Kapcsolódó publikáció:

• Józsi M, Schneider AE, Kárpáti É, Sándor N. (2019) Complement factor H family proteins in their non-canonical role as modulators of cellular functions. Semin Cell Dev Biol. 85:122-131. (Review)
• Schneider AE, Sándor N, Kárpáti É, Józsi M. (2016) Complement factor H modulates the activation of human neutrophil granulocytes and the generation of neutrophil extracellular traps. Mol Immunol. 72:37-48.
• Svoboda E, Schneider AE, Sándor N, Lermann U, Staib P, Kremlitzka M, Bajtay Z, Barz D, Erdei A, Józsi M. (2015) Secreted aspartic protease 2 of Candida albicans inactivates factor H and the macrophage factor H-receptors CR3 (CD11b/CD18) and CR4 (CD11c/CR4). Immunol. Lett. 168:13-21.
• Losse J, Zipfel PF, Józsi M. (2010) Factor H and factor H-related protein 1 bind to human neutrophils via complement receptor 3, mediate attachment to Candida albicans, and enhance neutrophil antimicrobial activity. J. Immunol. 184:912-921

2. A H-faktorral rokon molekulák funkciója, pentraxinokkal való kölcsönhatásuk szerepe

A H-faktor fehérjecsaládba a komplementszabályozó H-faktor mellett öt ún. H-faktorral rokon (factor H-related, FHR) molekula tartozik. Az FHR molekulák szerepe kevéssé ismert, illetve ellentmondásos. A projekt célja a H-faktor és vele rokon molekulák funkcionális jellemzése, egyes betegségekkel asszociált szekvencia-változataik tanulmányozása. Ennek során elsősorban a komplementaktivációban betöltött szerepüket, valamint a pentraxinok közé sorolt mintázatfelismerő molekulákkal való kölcsönhatásaikat vizsgáljuk. A pentraxinok a veleszületett immunrendszerhez tartozó mintázatfelismerő molekulák, amelyek opszonizáló képességgel bírnak. A C-reaktív fehérje (CRP) egy ún. akut fázis fehérje, ismert gyulladásos marker, amelynek koncentrációja több százszorosára is nőhet például fertőzések hatására. A pentraxin 3 (PTX3) molekula ezzel szemben lokálisan termelődik egyes stimulusok hatására. Mind a CRP, mind a PTX3 képes a komplementrendszer aktiválására, és szabályozó fehérjék megkötése révén a komplementaktiváció modulálására.

Kapcsolódó publikációk:

• Kárpáti É, Papp A, Schneider AE, Hajnal D, Cserhalmi M, Csincsi ÁI, Uzonyi B, Józsi M. (2020) Interaction of the Factor H Family Proteins FHR-1 and FHR-5 With DNA and Dead Cells: Implications for the Regulation of Complement Activation and Opsonization. Front. Immunol. 11:1297.
• Cserhalmi M, Csincsi ÁI, Mezei Z, Kopp A, Hebecker M, Uzonyi B, Józsi M. (2017) The Murine Factor H-Related Protein FHR-B Promotes Complement Activation. Front Immunol. 8:1145.
• Csincsi ÁI, Szabó Z, Bánlaki Z, Uzonyi B, Cserhalmi M, Kárpáti É, Tortajada A, Caesar JJE, Prohászka Z, Jokiranta TS, Lea SM, Rodríguez de Córdoba S, Józsi M. (2017) FHR-1 Binds to C-Reactive Protein and Enhances Rather than Inhibits Complement Activation. J Immunol. 199:292-303. 
• Józsi M, Tortajada A, Uzonyi B, Goicoechea de Jorge E, Rodríguez de Córdoba S. (2015) Factor H-related proteins determine complement-activating surfaces. Trends Immunol. 36:374-384.
• Csincsi ÁI, Kopp A, Zöldi M, Bánlaki Z, Uzonyi B, Hebecker M, Caesar JJ, Pickering MC, Daigo K, Hamakubo T, Lea SM, Goicoechea de Jorge E, Józsi M. (2015) Factor H-related protein 5 interacts with pentraxin 3 and the extracellular matrix and modulates complement activation. J Immunol. 194:4963-4973.
• Hebecker and Józsi. (2012) Factor H-related Protein 4 Activates Complement by Serving as a Platform for the Assembly of Alternative Pathway C3 Convertase via Its Interaction with C3b Protein. J. Biol. Chem. 2012 Jun 1;287(23):19528-19536.
• Kopp et al. (2012) Atypical hemolytic uremic syndrome-associated variants and autoantibodies impair binding of factor H and factor H-related protein 1 to pentraxin 3. J. Immunol. 189:1858-1867.

3. Anti-H-faktor autoantitestek jellemzése

Az alternatív komplement-aktivációs út zavarai ismertek a súlyos veseelégtelenséget okozó atípusos hemolitikus urémiás szindrómában és egyes C3 glomerulopátiákban (pl. dense deposit disease). Egyes betegekben a komplement H-faktor ellenes autoantitestek mutathatók ki. Célunk ezeknek az antitesteknek a jellemzése kötőhely, epitóp-specificitás és funkcionális hatások tekintetében.

Kapcsolódó publikációk:

• Uzonyi B, Szabó Z, Trojnár E, Hyvärinen S, Uray K, Nielsen HH, Erdei A, Jokiranta TS, Prohászka Z, Illes Z, Józsi M. (2021)
  Autoantibodies Against the Complement Regulator Factor H in the Serum of Patients With Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder. Front Immunol. 12:660382.
• Nozal et al. (2016) Heterogeneity but individual constancy of epitopes, isotypes and avidity of factor H autoantibodies in atypical hemolytic uremic syndrome. Mol Immunol. 70:47-55.
• Bhattacharjee A et al. (2015) The Major Autoantibody Epitope on Factor H in Atypical Hemolytic Uremic Syndrome Is Structurally Different from Its Homologous Site in Factor H-related Protein 1, Supporting a Novel Model for Induction of Autoimmunity in This Disease. J Biol Chem. 290:9500-9510.
• Hofer J, Giner T, Józsi M. (2014) Complement factor H-antibody-associated hemolytic uremic syndrome: pathogenesis, clinical presentation, and treatment. Semin Thromb Hemost. 40:431-443.
• Strobel et al. (2011) Factor H-related protein 1 neutralizes anti-factor H autoantibodies in autoimmune hemolytic uremic syndrome. Kidney Int. 80:397-404.
• Strobel et al. (2010) Functional analyses indicate a pathogenic role of factor H autoantibodies in atypical haemolytic uraemic syndrome. Nephrol. Dial. Transplant. 25:136-144.
• Józsi et al. (2008) Factor H autoantibodies in atypical hemolytic uremic syndrome correlate with CFHR1/CFHR3 deficiency. Blood. 111:1512-1514.
• Józsi et al. (2007) Anti-factor H autoantibodies block C-terminal recognition function of factor H in hemolytic uremic syndrome. Blood. 110:1516-1518.

Jelenleg folyó kutatási projektek:

• NKFI 125219, Az emberi komplement H-faktor molekulacsalád funkcionális vizsgálata (2017-2021)
• MTA, A komplementrendszer működésének és befolyásolása lehetőségeinek kutatása (2019-2024)
• H2020 FET-OPEN, grant ID: 899163, SciFiMed, Screening of inFlammation to enable personalized Medicine (2021-2024)

Alkalmazott módszerek:

• rekombináns fehérjeexpresszió
• mutagenezis
• ELISA
• komplement aktivációs esszék
• SDS-PAGE és Western blot
• áramlási citometria
• mikroszkópia
• felületi plazmonrezonancia

Korábbi csoport tagok:

Dr. Bánlaki Zsófia (2012-2013)

Brânduş Bianca (2017-2019)

Cserhalmi Marcell (2014-2019)

Dr. Csincsi Ádám István (2013-2016)

Kárpáti Éva (2015-2019)

Kovács Boglárka (2019-2020)

Dr. Kremlitzka Mariann (2018-2019)

Rabb Márton (2019-2020)

Dr. Szabó (Weiszhár) Zsóka (2014-2015)