„Adatív immunitás és komplement” kutatócsoport

 

A kutatócsoport tagjai:

 


Kutatási terület:

Kutatásaink elsősorban a veleszületett immun-elemek adaptív immunitást elősegítő és szabályozó szerepének vizsgálatára irányulnak. különös tekintettel a komplementrendszer működésére, amely e kétféle védekező rendszert számos pontban összekapcsolja (1. ábra).


1. ábra A komplementrendszer aktivációs termékeinek biológiai szerepe

Vizsgáljuk a dendritikus sejtek, a makrofágok, a T- és a B-limfociták funkcióinak szabályozását a komplementrendszer által, ezen belül is elsősorban a C3 komplementfehérje és annak különböző aktivációs fragmentumai, illetve az azokat megkötő receptorok szerepét (2. ábra). Kutatásaink kiterjednek arra is, hogy a különböző sejtes és molekuláris mechanizmusok milyen szerepet játszanak autoimmun betegségek (főként RA és SLE) kórfolyamataiban.


2. ábra A C3 komplement-fehérje aktivációs fragmentumai és receptorai

Érdeklődésünk középpontjában a komplementfehérjék makrofágok és dendritikus sejtek funkcióira gyakorolt hatásának vizsgálata áll. A dendritikus sejtek karmesterei számos kulcsfontosságú veleszületett immunfolyamatnak. A komplementrendszer a legfőbb szolubilis effektor rendszer a patogének elleni védekezésben.
A C3 komplementkomponens kulcsszerepet játszik a kaszkád aktiválódása és az immunválasz szábályozása során egyaránt. A C3 komplementfehérje eredetű fragmentumok kapcsolódása az antigénhez lehetővé teszi annak kötődését a komplementreceptorokat (CR) hordozó sejtekhez. A β2-integrinek családjába tartozó CR3 és CR4 komplementreceptorok kifejeződnek dendritikus sejteken (DC), makrofágokon és neutrofil granulocitákon. Ezen receptorok extracelluláris domén hasonlósága igen nagy; 87 %. A CR3 (CD11b/CD18) és CR4 (CD11c/CD18) receptorok ligandumai hasonlók, fő ligandumuk az iC3b fragmentum. A receptorok eltérő szerkezetű intracelluláris doménjei lényeges funkcionális különbözőségre utalnak. A CR3 legfontosabb szerepe az iC3b által opszonizált patogének megkötése és fagocitózisa. Vizsgálati eredményeink bebizonyították, hogy DC-k esetében a C3-fragmentumokkal opszonizált partikulum fagocitózisában a CR3 meghatározó szerepet játszik. A CR4 szerepe kevéssé jellemzett, DC-k funkciójára gyakorolt hatásáról keveset tudunk. Célunk a CR3 és CR4 szerepének, működésének feltárása és jellemzése emberi fagociták esetében.
Nemrég vált ismertté, hogy az öröklött C3 deficiencia együtt jár a DC-k működési zavarával. Kísérleteinkben vizsgáltuk, hogy a C3b kovelens kapcsolódása hogyan befolyásolja a DC-k differenciálódását. Igazoltuk, hogy a DC-k képesek a lokálisan kialakuló C3b kovalens fixálására. A kölcsönhatás eredményeképpen fokozódik a antigénbemutató DC-k T-sejt akviváló képessége. A leírt folyamat in vivo jelentőségét megerősítettük azokkal a kísérleteinkkel amelyekben a limfoid szövetekben zajló szituációt modelleztük, ahol DC-k és makrofágok együttesen vannak jelen.


Jelenleg folyó kutatási projektek:

  • Az ellenanyagtermelő B-limfociták aktiválásának és különböző funkcióinak szabályozása az 1-es és 2-es típusú komplement-receptorok (CD21, CD35) által;
  • A B-sejtek különböző receptoraihoz (köztük BCR, CR, FcR, TLR) kötõdõ immunkomplexek hatásának vizsgálata antigen- és antitest-fragmentumok, ill. rekombináns molekulák alkalmazásával; ezek hatásának vizsgálata különbözõ sejtfunkciókra;
  • Toll-like receptorok szerepe emberi B-sejtek aktiválásában és funkcióiban; “cross-talk” a BCR, CR1, CR2 és a TLR-ek között;
  • Az adaptív immunválasz elindításában kulcsszerepet játszó dendritikus sejtek érésének, differenciálódásának és funkciójának szabályozása komplementfehérjék által;
  • Különböző sejtek (B- és T-limfociták, dendritikus sejtek, makrofágok) által kifejezett komplementreceptorok megjelenésének és szerepének vizsgálata egészséges egyénekben és autoimmun betegek esetében (SLE, RA).
  • Makrofágok és dendritikus sejtek funkcióinak szabályozása C3 komplementfehérje és β2-integrinek által
  • Különbségek a CR3 és CR4 expressziójában humán rendszerben
  • A CR3 és CR4 jelentősége humán fagociták patogén felvételében
  • CR3 és CR4 szerepe az adherencia folyamatában

 

A vizsgálatok során egyebek között az alábbi technikákat alkalmazzuk:

  • sejt- és szövettenyésztés,
  • fehérje-izolálás,
  • FPLC,
  • klónozás,
  • génbevitel sejtekbe,
  • áramlási citometria,
  • sejtpopulációk izolálása MACS-szal és sejt-szorterrel,
  • konfokális fluoreszcencia,
  • jelátviteli folyamatok vizsgálata,
  • antigén prezentáció,
  • sejt-proliferáció,
  • ellenanyag- és citokintermelés.